26年2月26日，Science雜誌發表題為“Organism-wide cellular dynamics and epigenomic remodeling in mammalian aging”的研究論文。研究團隊利用單細胞表觀組學技術
，係統描繪了小鼠21種(zhong)組(zu)織(zhi)在(zai)三(san)個(ge)年(nian)齡(ling)節(jie)點(dian)的(de)染(ran)色(se)質(zhi)可(ke)及(ji)性(xing)動(dong)態(tai)變(bian)化(hua)，揭(jie)示(shi)了(le)衰(shuai)老(lao)過(guo)程(cheng)中(zhong)細(xi)胞(bao)組(zu)成(cheng)與(yu)表(biao)觀(guan)景(jing)觀(guan)的(de)重(zhong)塑(su)規(gui)律(lv)，為(wei)理(li)解(jie)免(mian)疫(yi)衰(shuai)老(lao)提(ti)供(gong)了(le)跨(kua)組(zu)織(zhi)資(zi)源(yuan)與(yu)技(ji)術(shu)參(can)照(zhao)。論(lun)文(wen)通(tong)訊(xun)作(zuo)者(zhe)為(wei)洛(luo)克(ke)菲(fei)勒(le)大(da)學(xue)單(dan)細(xi)胞(bao)基(ji)因(yin)組(zu)學(xue)與(yu)種(zhong)群(qun)動(dong)力(li)學(xue)實(shi)驗(yan)室(shi)負(fu)責(ze)人(ren)曹(cao)俊(jun)越(yue)及(ji)周(zhou)偉(wei)（zhou wei 音譯）。同期， Science雜誌配發Sam N. Barnett與Michela Noseda撰寫的 Perspective 述評“Chromatin dynamics shape aging across organs”。

值得一提的是，曹俊越教授團隊曾於2024年11月28日在 Science雜誌在線發表題為“A panoramic view of cell population dynamics in mammalian aging”的論文，利用單細胞轉錄組技術掃描小鼠五個生命階段、逾2100萬個細胞，係統解析了器官衰老的細胞動態圖譜。時隔一年
，依然是Science雜誌，曹俊越團隊這次將研究的主題從解析“誰”變化了（轉錄組）轉向了誰調控了基因轉錄變化（表觀組學，染色質開放性）

，這一轉變也印證了生物醫學機製研究的一個底層邏輯：從發現“誰”在變，升級為探索“怎麼變”的思路精進。

 

本文通過構建覆蓋21種組織、逾(yu)千(qian)萬(wan)核(he)的(de)單(dan)細(xi)胞(bao)染(ran)色(se)質(zhi)可(ke)及(ji)性(xing)圖(tu)譜(pu)，係(xi)統(tong)揭(jie)示(shi)了(le)小(xiao)鼠(shu)衰(shuai)老(lao)過(guo)程(cheng)中(zhong)染(ran)色(se)質(zhi)景(jing)觀(guan)的(de)重(zhong)塑(su)規(gui)律(lv)。研(yan)究(jiu)發(fa)現(xian)衰(shuai)老(lao)伴(ban)隨(sui)特(te)定(ding)細(xi)胞(bao)類(lei)型(xing)的(de)協(xie)同(tong)性(xing)擴(kuo)張(zhang)或(huo)消(xiao)減(jian)，並(bing)在(zai)跨(kua)組(zu)織(zhi)水(shui)平(ping)上(shang)觀(guan)察(cha)到(dao)免(mian)疫(yi)重(zhong)構(gou)、gongnengxingxibaoleixinghaojiejiyanzhengxiangguanzhuangtaideyongxian。zaifenzicengmian，shuailaoyoudaoleguangfanderansezhizhongbiancheng，baokuoshunshitiaokongyuanjiandexibaoleixingteyixingshiyongbianhuajizhuanluyinzijixukejixinggaibian
，zhexieransezhidongtaiyubajiyinbiaodacunzaixianzhuguanlian。zhidezhuyideshi，zuozhefaxianlexianzhudexingbieertaixing：相同細胞類型在衰老過程中呈現性別特異的染色質狀態維持模式，且細胞組成與分子層麵均存在年齡-性別交互效應。該跨器官單細胞表觀基因組圖譜不僅揭示了衰老重塑細胞組成與調控區域的分子邏輯，還為評估抗衰老幹預措施
、理解染色質動態與組織生理學交叉機製提供了關鍵參考。作者提供了一個在線資源平台：https://epiage.net/

 

主要科學問題與研究意義

ransezhikejixingshijiyinbiaodatiaokongdeguanjianhuanjie。shuailaoxiangguanzhuanluzudebianhuayiyouduoxiangbaodao，danransezhikejixingxiangguandeyanjiushujuhaibuhenwanshan，qiequefaquanzuzhifanweidexitongxingyanjiu。benwentichuletongguodanxibaobiaoguanzuxuejishuhuizhiquanzuzhiransezhikejixingtupu，yijieshishuailaoguochengzhongderansezhizhongsu。jiyuzheyikaolv，wenzhangtichuleyixiahexinkexuewenti：shuailaoguochengzhong
，quanzuzhifanweineidexibaozuchengheransezhikejixingruhebianhua？zhexiebianhuashifoujuyouzuzhiteyixing
？shifoucunzaikuazuzhidegongtongbianhuamoshi？ransezhizhongsuyujiyinbiaodabianhuazhijianruheguanlian？xingbieshifouzaishuailaoxiangguandexibaoheransezhibianhuazhongfahuizuoyong
？

 

本文的主要工作和意義可以概括為：

構建全組織單細胞染色質可及性圖譜：文章首次構建了涵蓋21種組織類型、跨越三個年齡階段（1個月、5個月
、21個月）和兩種性別的全組織單細胞染色質可及性圖譜。這一圖譜為理解衰老過程中的染色質重塑提供了前所未有的資源。

揭示衰老相關的細胞組成變化：通(tong)過(guo)分(fen)析(xi)圖(tu)譜(pu)數(shu)據(ju)，文(wen)章(zhang)揭(jie)示(shi)了(le)衰(shuai)老(lao)過(guo)程(cheng)中(zhong)細(xi)胞(bao)組(zu)成(cheng)的(de)廣(guang)泛(fan)變(bian)化(hua)，包(bao)括(kuo)免(mian)疫(yi)細(xi)胞(bao)和(he)非(fei)免(mian)疫(yi)細(xi)胞(bao)的(de)動(dong)態(tai)變(bian)化(hua)。這(zhe)些(xie)發(fa)現(xian)有(you)助(zhu)於(yu)理(li)解(jie)衰(shuai)老(lao)過(guo)程(cheng)中(zhong)組(zu)織(zhi)穩(wen)態(tai)的(de)喪(sang)失(shi)和(he)功(gong)能(neng)衰(shuai)退(tui)的(de)機(ji)製(zhi)。

發現跨組織的共同衰老模式：盡管不同組織表現出特定的衰老相關變化，但文章也發現了跨組織的共同衰老模式，如免疫重塑、功能性細胞類型的廣泛耗竭和炎症相關狀態的出現。這些發現為理解衰老的係統性特征提供了新視角。

解析染色質重塑與基因表達變化的關聯：文wen章zhang通tong過guo整zheng合he染ran色se質zhi可ke及ji性xing數shu據ju和he轉zhuan錄lu組zu數shu據ju，揭jie示shi了le染ran色se質zhi重zhong塑su與yu基ji因yin表biao達da變bian化hua之zhi間jian的de緊jin密mi關guan聯lian。這zhe些xie發fa現xian有you助zhu於yu理li解jie衰shuai老lao過guo程cheng中zhong基ji因yin表biao達da調tiao控kong的de分fen子zi機ji製zhi。

揭示性別在衰老過程中的作用：文(wen)章(zhang)發(fa)現(xian)衰(shuai)老(lao)相(xiang)關(guan)的(de)細(xi)胞(bao)和(he)染(ran)色(se)質(zhi)變(bian)化(hua)存(cun)在(zai)顯(xian)著(zhu)的(de)性(xing)別(bie)差(cha)異(yi)。這(zhe)一(yi)發(fa)現(xian)強(qiang)調(tiao)了(le)性(xing)別(bie)在(zai)衰(shuai)老(lao)研(yan)究(jiu)中(zhong)的(de)重(zhong)要(yao)性(xing)，並(bing)為(wei)開(kai)發(fa)性(xing)別(bie)特(te)異(yi)性(xing)的(de)抗(kang)衰(shuai)老(lao)策(ce)略(lve)提(ti)供(gong)了(le)依(yi)據(ju)。

提供抗衰老幹預的參考資源：文章創建的交互式網站（https://epiage.net/）為wei研yan究jiu者zhe提ti供gong了le探tan索suo這zhe些xie數shu據ju的de平ping台tai

，有you助zhu於yu指zhi導dao抗kang衰shuai老lao幹gan預yu策ce略lve的de開kai發fa和he優you化hua。這zhe一yi資zi源yuan對dui於yu推tui動dong衰shuai老lao生sheng物wu學xue領ling域yu的de研yan究jiu具ju有you重zhong要yao意yi義yi。

推動單細胞多組學技術的發展：文章通過優化單細胞ATAC-seq技術（EasySci-ATAC），展示了單細胞多組學技術在解析複雜生物過程（如衰老）中的巨大潛力。這一技術進展為未來的單細胞多組學研究提供了有力工具。

 

 

基於EasySci-ATAC實現大規模組織樣品染色質可及性檢測

文wen章zhang通tong過guo構gou建jian小xiao鼠shu全quan組zu織zhi單dan細xi胞bao染ran色se質zhi可ke及ji性xing圖tu譜pu，係xi統tong地di揭jie示shi了le哺bu乳ru動dong物wu衰shuai老lao過guo程cheng中zhong的de細xi胞bao動dong態tai變bian化hua和he表biao觀guan基ji因yin組zu重zhong塑su特te征zheng。研yan究jiu團tuan隊dui應ying用yong優you化hua的de單dan細xi胞bao轉zhuan座zuo酶mei可ke及ji染ran色se質zhi測ce序xu技ji術shu（EasySci-ATAC）
，對跨越三個年齡階段（1月齡、5月齡和21月齡）和兩個性別的21種組織、超過1000萬個細胞核進行了分析，成功鑒定出130萬個順式調控元件，並定義了536種組織水平主要細胞類型和1828種zhong更geng精jing細xi的de亞ya型xing。這zhe一yi數shu據ju集ji不bu僅jin為wei理li解jie衰shuai老lao過guo程cheng中zhong的de細xi胞bao組zu成cheng變bian化hua提ti供gong了le前qian所suo未wei有you的de細xi節jie

，還hai揭jie示shi了le廣guang泛fan存cun在zai的de染ran色se質zhi可ke及ji性xing重zhong編bian程cheng現xian象xiang。

圖2 衰老的生物體單細胞染色質可及性圖譜 （圖片引自[1]）

 

簇水平解析年齡和性別依賴的細胞群體變化

作者觀察到不同組織間細胞類型比例的顯著差異，其中不乏占比不足1%卻功能關鍵的稀有類群，例如肺部的Ascl1+神經內分泌細胞和晶狀體的Gja8+上shang皮pi細xi胞bao
，這zhe恰qia恰qia凸tu顯xian了le高gao通tong量liang技ji術shu在zai捕bu捉zhuo這zhe些xie罕han見jian細xi胞bao類lei型xing時shi的de重zhong要yao性xing。在zai染ran色se質zhi景jing觀guan層ceng麵mian，作zuo者zhe發fa現xian多duo數shu細xi胞bao類lei型xing在zai兩liang性xing間jian並bing無wu差cha異yi，但dan肝gan細xi胞bao、腎近端小管細胞等特定類群卻展現出強烈的性別特異性特征，其調控機製與HOX/KLF基序及雄激素響應元件密切相關。進一步分析衰老對細胞群體動態的影響，作者識別出146種豐度隨年齡顯著變化的器官特異性細胞類型。其中
，衰老擴張的細胞中近七成來自免疫譜係
，包括廣泛擴增的漿細胞
、巨噬細胞以及組織特異性擴增的庫普弗細胞和γδT細胞；而衰老耗竭的29種細胞類型則多為組織特異性群體，涵蓋免疫祖細胞及多種功能性細胞，從卵巢顆粒細胞、皮膚黑素細胞到腎足細胞、肌肉衛星細胞
，部分類群在5月齡即出現逾50%的減少，提示衰老效應的早期啟動。尤為引人注目的是55種呈現顯著年齡-性(xing)別(bie)交(jiao)互(hu)作(zuo)用(yong)的(de)細(xi)胞(bao)類(lei)型(xing)，除(chu)多(duo)數(shu)免(mian)疫(yi)細(xi)胞(bao)呈(cheng)現(xian)性(xing)別(bie)偏(pian)向(xiang)性(xing)擴(kuo)張(zhang)外(wai)，某(mou)些(xie)細(xi)胞(bao)甚(shen)至(zhi)表(biao)現(xian)出(chu)相(xiang)反(fan)的(de)動(dong)態(tai)軌(gui)跡(ji)，如(ru)腎(shen)近(jin)端(duan)小(xiao)管(guan)亞(ya)型(xing)在(zai)雌(ci)性(xing)中(zhong)增(zeng)加(jia)卻(que)在(zai)雄(xiong)性(xing)中(zhong)減(jian)少(shao)。通(tong)過(guo)跨(kua)平(ping)台(tai)驗(yan)證(zheng)，作(zuo)者(zhe)證(zheng)實(shi)了(le)這(zhe)些(xie)衰(shuai)老(lao)相(xiang)關(guan)細(xi)胞(bao)動(dong)態(tai)的(de)保(bao)守(shou)性(xing)和(he)可(ke)重(zhong)複(fu)性(xing)，為(wei)理(li)解(jie)器(qi)官(guan)衰(shuai)老(lao)的(de)細(xi)胞(bao)邏(luo)輯(ji)提(ti)供(gong)了(le)係(xi)統(tong)性(xing)見(jian)解(jie)。

圖3 年齡和性別依賴的細胞群在主要細胞類型水平上發生變化 圖片引自[1]）

 

亞型水平年齡和性別依賴性細胞群體的變化

在細胞亞型層麵

，衰老的機製遠比想象的更為精細和複雜。通過對386種主要細胞類型進行深入再分群，作者識別出1828個具有獨特染色質 landscapes 的亞型，其中許多是此前單細胞表觀組學研究未能觸及的罕見群體
，例如腸道中占比不足0.1%的各種內分泌細胞。當作者聚焦於這些精細亞型在衰老過程中的動態時，發現了一些在主要細胞類型層麵被掩蓋的深刻變化：比如
，衰老腸道中特定成纖維細胞和肥大細胞亞群的擴張，以及肝髒與肺部中初始Txibaoyaqundehaojie，douyuqisuoshuzhuquntidezhengtiqushixiangbei。gengyinrenzhumudeshi，tongyixibaoleixingxiadebutongyaxingshenzhihuibiaoxianchujieranxiangfandeshuailaoguiji，gusuizhongdelinbapianxiangxingzaoxueganxibaosuizenglingjianshao，erjuhexibaopianxiangxingdeyaxingquezaizengjia。zhezhongyizhixinghaitixianzaikongjianshang

，lirushenzangxueguanneipixibaozhong
，jinyouweiyusuizhihejingmaidetedingyaxingfashengxianzhuhaosun
，jieshiletongyixibaoleixingzaibutongweihuanjingzhongde“區域脆弱性”。與此同時
，作者發現多個在衰老中擴張的亞型，盡管來源不同（如腎小管的不同節段），卻共享一套激活的炎症與應激相關轉錄因子程序
，暗示存在跨細胞類型的、協xie調tiao的de衰shuai老lao響xiang應ying模mo式shi。最zui後hou
，通tong過guo與yu獨du立li單dan細xi胞bao轉zhuan錄lu組zu數shu據ju的de正zheng交jiao驗yan證zheng，作zuo者zhe確que認ren了le這zhe些xie亞ya型xing的de生sheng物wu學xue真zhen實shi性xing及ji其qi衰shuai老lao動dong態tai的de可ke靠kao性xing
，為wei理li解jie衰shuai老lao如ru何he精jing細xi地di重zhong塑su細xi胞bao生sheng態tai係xi統tong提ti供gong了le全quan新xin的de維wei度du。

 

圖4 年齡和性別依賴的細胞群在主要細胞類型水平上發生變化 圖片引自[1]）

 

廣泛分布的免疫細胞亞型與衰老相關的種群動態

廣(guang)泛(fan)分(fen)布(bu)於(yu)全(quan)身(shen)的(de)免(mian)疫(yi)細(xi)胞(bao)和(he)基(ji)質(zhi)細(xi)胞(bao)在(zai)衰(shuai)老(lao)過(guo)程(cheng)中(zhong)

，它(ta)們(men)在(zai)不(bu)同(tong)器(qi)官(guan)裏(li)的(de)命(ming)運(yun)變(bian)化(hua)是(shi)各(ge)自(zi)為(wei)政(zheng)
，還(hai)是(shi)遵(zun)循(xun)著(zhe)某(mou)種(zhong)協(xie)同(tong)的(de)節(jie)律(lv)？分(fen)析(xi)結(jie)果(guo)顯(xian)示(shi)
，答(da)案(an)並(bing)非(fei)一(yi)概(gai)而(er)論(lun)。免(mian)疫(yi)細(xi)胞(bao)呈(cheng)現(xian)出(chu)高(gao)度(du)協(xie)調(tiao)的(de)跨(kua)器(qi)官(guan)重(zhong)編(bian)程(cheng)。一(yi)方(fang)麵(mian)，作(zuo)者(zhe)觀(guan)察(cha)到(dao)一(yi)種(zhong)係(xi)統(tong)性(xing)的(de)耗(hao)竭(jie)：naïve T細胞、前體B細胞和多種組織駐留細胞在多個器官中同步減少。另一方麵
，則是特定炎症亞群的協同擴張，比如Tbx21+的年齡相關B細胞（ABCs）
、表達Ifi211的促炎NK細胞，以及多種效應/調節性T細胞亞型，它們在全身多處組織同時擴增。更有趣的是，這種免疫重塑存在顯著的性別二態性。例如
，Gzmk+ CD8耗竭T細胞在雌性個體中擴張更為明顯，而17型xing先xian天tian性xing免mian疫yi細xi胞bao則ze在zai雄xiong性xing中zhong占zhan主zhu導dao。總zong體ti來lai看kan，雌ci性xing表biao現xian出chu更geng廣guang泛fan的de免mian疫yi活huo化hua傾qing向xiang，這zhe或huo許xu為wei理li解jie人ren類lei自zi身shen免mian疫yi病bing的de性xing別bie差cha異yi提ti供gong了le線xian索suo。相xiang比bi之zhi下xia，血xue管guan內nei皮pi細xi胞bao、成(cheng)纖(xian)維(wei)細(xi)胞(bao)和(he)平(ping)滑(hua)肌(ji)細(xi)胞(bao)這(zhe)些(xie)非(fei)免(mian)疫(yi)細(xi)胞(bao)，其(qi)命(ming)運(yun)則(ze)高(gao)度(du)受(shou)限(xian)於(yu)局(ju)部(bu)微(wei)環(huan)境(jing)。它(ta)們(men)絕(jue)大(da)多(duo)數(shu)表(biao)現(xian)出(chu)強(qiang)烈(lie)的(de)器(qi)官(guan)特(te)異(yi)性(xing)，很(hen)少(shao)出(chu)現(xian)跨(kua)器(qi)官(guan)的(de)協(xie)同(tong)變(bian)化(hua)。例(li)如(ru)，腎(shen)髒(zang)和(he)肺(fei)髒(zang)的(de)特(te)定(ding)內(nei)皮(pi)細(xi)胞(bao)亞(ya)群(qun)在(zai)衰(shuai)老(lao)中(zhong)耗(hao)竭(jie)，而(er)肝(gan)髒(zang)和(he)胰(yi)腺(xian)的(de)某(mou)些(xie)內(nei)皮(pi)亞(ya)群(qun)卻(que)顯(xian)著(zhu)擴(kuo)增(zeng)。不(bu)過(guo)
，在(zai)這(zhe)種(zhong)特(te)異(yi)性(xing)之(zhi)外(wai)，作(zuo)者(zhe)也(ye)發(fa)現(xian)了(le)個(ge)別(bie)共(gong)享(xiang)的(de)衰(shuai)老(lao)模(mo)式(shi)，例(li)如(ru)一(yi)種(zhong)Slc7a14+靜脈內皮細胞亞群在多種組織中同步減少，揭示了一種普遍存在的血管脆弱性。衰老對細胞命運的重塑是“係統性協調”與“局部微環境決定”兩種邏輯共同作用的結果：免疫係統作為整體被重新編程，而實體器官的基質細胞則更多地響應其所在生態位的特異性變化。

圖5 廣泛分布的免疫亞型的衰老相關動力學 圖片引自[1]）

 

 

 

 

衰老的年齡和性別依賴的表觀遺傳特征

作者接下來從全器官層麵解析了表觀遺傳的衰老程序
，通過對349種zhong器qi官guan特te異yi性xing主zhu細xi胞bao類lei型xing進jin行xing性xing別bie分fen層ceng的de差cha異yi可ke及ji性xing分fen析xi
，將jiang差cha異yi位wei點dian與yu潛qian在zai靶ba基ji因yin關guan聯lian
，並bing推tui斷duan了le其qi上shang遊you調tiao控kong因yin子zi，包bao括kuo內nei源yuan性xing轉zhuan錄lu因yin子zi和he外wai源yuan性xing細xi胞bao因yin子zi信xin號hao。結jie果guo共gong鑒jian定ding出chu超chao過guo百bai萬wan個ge衰shuai老lao相xiang關guan的de細xi胞bao類lei型xing特te異yi性xing差cha異yi峰feng，其qi中zhong大da部bu分fen具ju有you細xi胞bao類lei型xing限xian製zhi性xing
，但dan也ye有you803個峰在至少10種細胞類型中呈現一致的衰老變化


，提示存在協調性的衰老程序。例如，鹽皮質激素受體Nr3c2和前炎症因子Il7的啟動子區域在多種免疫細胞中隨衰老變得更為開放，而轉錄因子Sox4和Sox11的啟動子可及性則普遍下降，後者在內皮細胞中尤為顯著。有趣的是，部分位點的變化方向在不同譜係間截然相反，如Epha3的內含子峰在T細胞和巨噬細胞中上升
，卻在非免疫細胞中下降，凸顯了調控的細胞類型特異性。

從基因組分布來看
，衰老上調的差異峰顯著富集於LINE和LTR等逆轉錄轉座子元件，提示衰老過程中逆轉錄元件的去抑製；而衰老下調的差異峰則具有顯著更高的保守性評分，表明衰老削弱了進化上保守的發育調控程序。

性別差異同樣顯著：作者鑒定出近20萬雌性特異性和14萬雄性特異性的衰老上調位點
，涉及衰老相關基因Cdkn2b
、幹擾素誘導基因Ligp1和Ifi211等。以肝細胞為例
，衰老雌性中富集與細胞外基質重塑相關基因Bnc2關聯的位點，而衰老雄性則富集脂滴組織基因Cidea相關位點
；腎近曲小管細胞中，Mill2相關位點僅在衰老雌性中升高，而Tifaneihanzifengjinzaishuailaoxiongxingzhongshenggao，houzheqiahaoduiyingzuozhezhiqianguanchadaodegaixibaoleixingzaixiongxingzhongdeteyixinghaojie。zhexiexingbiehexibaoleixingteyixingdebiaoguanbianhuayuqidongzikejixinghejiyinbiaodabianhuagaoduyizhi。

通過將非啟動子差異峰與啟動子進行共可及性關聯

，並整合單細胞轉錄組衰老圖譜，作者構建了超過兩萬條細胞類型特異的“基因-啟動子-增強子”調控鏈條。以Nr3c2為例，其與25個ge增zeng強qiang子zi元yuan件jian存cun在zai關guan聯lian，這zhe些xie元yuan件jian在zai多duo種zhong免mian疫yi細xi胞bao的de衰shuai老lao過guo程cheng中zhong可ke及ji性xing同tong步bu升sheng高gao

，與yu其qi啟qi動dong子zi活huo性xing和he基ji因yin表biao達da變bian化hua高gao度du一yi致zhi，共gong同tong勾gou勒le出chu這zhe一yi核he心xin調tiao控kong因yin子zi在zai免mian疫yi衰shuai老lao中zhong的de潛qian在zai作zuo用yong。

 

 

 

 

 

圖6 衰老相關染色質可及性變化 圖片引自[1]）

 

 

 

 

 

 

 

 

 

哺乳動物衰老表觀遺傳重編程的內在和外在調節因子

為了探究衰老相關染色質變化的上遊調控因子，作者對各細胞類型中差異可及性區域進行了轉錄因子motif富集分析。結果非常清晰：在超過70種細胞類型中，衰老上調的區域顯著富集於炎症相關的motif，比如幹擾素刺激反應元件和AP-1
；而衰老下調的區域則主要富集於幹細胞維持相關的轉錄因子家族，例如SOX15。性別特異性也很明顯
，比如雌性B細胞中上調區域富集了POU motif，而雄性腸道上皮細胞中則主要富集炎症轉錄因子motif。

有趣的是

，這些轉錄因子活性的變化與基因表達數據高度吻合。以肺部的衰老B細胞為例，B細胞發育和靜息維持的關鍵因子Ebf1和Ets1的motif可及性降低，其表達也隨之下降；相反，作為炎症信號轉錄抑製因子的Irf2，其motif可及性增加。更重要的是，早期B細胞因子和幹擾素調控因子家族的這種變化在多個組織的B細胞中普遍存在
，提示衰老過程中B細胞經曆了一個全局性的染色質狀態轉變。進一步分析發現
，大約四分之一的轉錄因子，其motif可及性的變化與它們所調控的靶基因表達變化方向一致，這有力地支持了表觀重塑與轉錄重編程在衰老過程中的緊密偶聯。

作(zuo)者(zhe)還(hai)觀(guan)察(cha)到(dao)，衰(shuai)老(lao)的(de)表(biao)觀(guan)調(tiao)控(kong)並(bing)非(fei)單(dan)個(ge)轉(zhuan)錄(lu)因(yin)子(zi)獨(du)立(li)作(zuo)用(yong)的(de)結(jie)果(guo)。通(tong)過(guo)分(fen)析(xi)轉(zhuan)錄(lu)因(yin)子(zi)間(jian)的(de)協(xie)作(zuo)，作(zuo)者(zhe)發(fa)現(xian)大(da)量(liang)衰(shuai)老(lao)相(xiang)關(guan)的(de)轉(zhuan)錄(lu)因(yin)子(zi)對(dui)，其(qi)中(zhong)一(yi)些(xie)複(fu)合(he)motifdebianhuabidangeyinzigengweixianzhu，anshixietongtiaokongdezhongyaoxing。jianyurucituchudeyanzhengxinhao
，zuozhehenzirandixiangzhidao，jiujingshinaxiexibaoyinziqudonglezheyibiaoguanzhongsu。tongguoyumianyitupushujujidebidui，zuozhefaxianshuailaodebiaoguantezheng，youqishicixingfeibuB細胞的特征
，與幹擾素、IL4和IL21等特定細胞因子誘導的譜圖高度相似。染色質層麵的證據也支持這一點：T細胞中Ifng和Il21的調控區域開放度增加，B細胞中Il4和Il15以及相應受體Il2rb的開放度也增加，這些都與上述細胞因子信號的激活相呼應。

作者還發現，B細胞中細胞因子程序的激活是廣泛存在的。例如，IL21信號的增強與IL21陽性T細胞的係統性擴增並行，並且在小鼠和人類的血漿蛋白水平上也得到了驗證。聯係到IL21在自身免疫病中驅動B細胞分化的已知作用，作者推測它在衰老相關的B細胞表觀重塑中可能扮演著類似角色。總的來說，這些發現描繪了一幅由炎症信號和細胞因子驅動
、受性別因素調控的係統性表觀重編程圖景。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EasySci-ATAC技術相對於傳統技術的優勢分析

EasySci-ATAC是在單細胞ATAC-seq基礎上通過組合索引策略優化衍生的技術方法。其核心原理基於轉座酶Tn5在開放染色質區域的特異性插入能力：Tn5nenggoushibiebingqiegezhuanluyinzijieheweidiandengtiaokongquyu

，congerbiaojiransezhidekejixingweidian。weishixiandanxibaofenbianlvxiadegaotongliangfenxi，gaijishucaiyongleliangluntiaoxingmabiaojicelve：在細胞核提取後，首先使用攜帶不同條形碼的Tn5轉座酶對細胞核進行第一輪標記；隨後在PCR擴增過程中引入第二套條形碼對DNA片段進行第二輪標記。通過這種組合索引策略，每個DNA片段最終攜帶兩套獨特的條形碼信息，從而確保單細胞水平的識別特異性。標記後的細胞核經流式分選
、PCR擴增、文庫構建及高通量測序，最終通過生物信息學工具進行數據處理、細胞類型識別和染色質可及性分析。

EasySci-ATAC相較於傳統Bulk ATAC-seq在多組織樣品分析中展現出多維度優勢。首先是分辨率維度。傳統方法隻能提供細胞群體的平均信號，而EasySci-ATACnenggouzaidanxibaoshuipingjiexiransezhikejixing，jieshifuzazuzhizhongxibaoleixinghezhuangtaideyizhixing。qicishitongliangweidu，youhuadezuhesuoyincelveshixianleduidaliangxibaodetongshifenxi
，xianzhutigaoleshiyanxiaolvbingjiangdilechengben，shidetongshichulilaizibutongzuzhideduogeyangpinchengweikeneng。disanshizuzhishiyingxingweidu，gaijishutongguoyouhuahetiquhewenkugoujianfangfa


，shiyongyuduozhongzuzhileixing，baokuochuantongshangnanyichulideyangben，weikuazuzhibijiaoyanjiudiandinglejichu。

EasySci-ATAC技術的應用為單細胞表觀組學領域開辟了新的研究維度。在機製解析層麵
，該技術能夠全麵分析組織中的細胞類型動態、xibaozhuangtaizhuanbianyijixinxibaoyaqundeshibie，qishujukeyudanxibaozhuanluzushujuzhenghe，jieshiransezhikejixingyujiyinbiaodazhijiandetiaokongguanlian，weilijiejiyintiaokongwangluozaishenglihebingliguochengzhongdebianhuatigongquanjingshijiao。zaishengwubiaozhiwuyuzhiliaobadianfaxiancengmian
，tongguoshibiejibinghuoshuailaoxiangguanderansezhikejixingquyuhezhuanluyinzijieheweidian，gaijishuweifaxianxinxingshengwubiaozhiwuheganyubadiantigonglefenzicengmiandexiansuo。zaikuaqiguanzhengheyanjiucengmian，gaijishushidequanshengwutifanweidexibaodongtaibianhuafenxichengweikeneng，nenggoujieshibutongzuzhijiangongxianghuoteyidetiaokongmoshi，weixitongxinglijiefuzashengwuxueguochengtigongleguanjianjishuzhichengheshujuziyuan。

 

參考文獻

1. Ziyu Lu et al., Organism-wide cellular dynamics and epigenomic remodeling in mammalian aging.Science391,eadw6273(2026).DOI:10.1126/science.adw6273