在腫瘤這一異質性代謝微環境中
，代謝紊亂是其核心特征之一。為了維持高速增殖
，腫瘤細胞通常表現出高度活躍的穀氨酰胺分解（Glutaminolysis），而這一過程的副產物——氨
，會在微環境中大量積聚。長期以來，氨被認為是一種具有細胞毒性的代謝廢物，能夠誘導CD8+效應T細胞凋亡或進入耗竭狀態，從而削弱抗腫瘤免疫。

然而
，一個令人費解的現象是：在同樣充滿氨毒性的微環境裏，Treg（調節性T細胞）不僅能夠安然無恙，反而表現出更強的聚集能力和抑製功能。這種代謝適應性的差異究竟源於何處？Treg細胞是否進化出了一種獨特的“排毒”或“利廢”機製，使其能夠將微環境中的代謝壓力轉化為自身功能的增益？

 

 

2026年1月
，徐州醫科大學附屬醫院呂淩教授與南京醫科大學第一附屬醫院的古鑒教授研究團隊係統揭示了腫瘤來源氨被Treg代謝利用，從而進一步抑製抗腫瘤免疫並促進免疫治療耐藥的關鍵機製。相關研究成果以“Tumor-produced ammonia is metabolized by regulatory T cells to further impede anti-tumor immunity”為題
，在國際頂級期刊《Cell》見刊。

 

 

研究思路

主要研究結果

1. 高穀氨酰胺分解亞區是誘導Treg細胞特異性富集的代謝微龕

研yan究jiu團tuan隊dui首shou先xian通tong過guo空kong間jian轉zhuan錄lu組zu學xue和he空kong間jian代dai謝xie組zu學xue技ji術shu，對dui人ren肝gan細xi胞bao癌ai組zu織zhi進jin行xing了le高gao分fen辨bian率lv的de製zhi圖tu分fen析xi。結jie果guo發fa現xian，腫zhong瘤liu組zu織zhi內nei部bu存cun在zai顯xian著zhu的de代dai謝xie異yi質zhi性xing。在zai穀gu氨an酰xian胺an分fen解jie活huo躍yue且qie尿niao素su循xun環huan活huo動dong低di下xia導dao致zhi的de氨an積ji聚ju亞ya區qu
，CD8+和CD4+效應T細胞的數量顯著減少，甚至出現大量死亡
，然而Treg細胞卻在這些區域表現出異常的富集狀態。進一步定量分析顯示，在大部分高穀氨酰胺分解的位點中，Treg細胞都是最主要的免疫細胞群體
，且其豐富度與氨代謝信號呈正相關。這表明
，Treg細胞具有一種獨特的代謝適應機製，使其能在高氨的嚴酷環境中生存並執行功能。

 

2. Treg細胞展現出卓越的氨毒性耐受力

為了驗證Treg細胞在氨壓力下的生存優勢

，研究團隊在體外將不同T細胞亞群暴露於不同濃度的氯化銨（NH₄Cl）中。結果顯示
，5 mM濃度的氨即可顯著抑製效應T細胞的增殖並誘導其大量凋亡

，而Treg細胞在相同壓力下不僅存活率更高，甚至上調了其免疫抑製分子（如PD-1和CTLA-4）的表達。在體內實驗中，高氨飲食顯著增加了荷瘤小鼠脾髒和血液中的Treg細胞頻率。這些證據確鑿地證明
，氨對效應T細胞具有代謝毒性，卻能通過特定的代謝通路增強Treg細胞的穩定性和抑製功能。

 

3. ASL介導的尿素循環開啟氨解毒機製

為什麼Treg細胞能抗氨毒？研究團隊發現，Treg細胞在感知到氨壓力後
，會特異性地激活尿素循環通路。同位素示蹤分析（¹⁵N-NH₄Cl）證實
，Treg細胞對氨的利用率顯著高於其他T細胞。機製研究鎖定在ASL上：在氨的刺激下，Treg細胞並非通過經典磷酸化路徑，而是誘導共激活因子SRC3與STAT3直接結合，形成轉錄複合物大幅上調ASL的表達
，從而將毒性的氨轉化為無毒的尿素循環中間產物。當使用shRNA沉默ASL後
，Treg細胞內部氨水平升高，其生存優勢和抑製功能隨之消失，證明了尿素循環是其排毒的關鍵支柱。

 

4. 精胺直接綁定PPARγ激活線粒體代謝能量

除了排毒，尿素循環產生的中間產物鳥氨酸（Ornithine）成為了連接排毒與增益的橋梁。氨在Treg內經由ASL等酶處理後，進一步通過FOXP3驅動的精胺合成酶轉化為精胺（Spermine）。由於外源精胺無法直接進入Treg細胞，這種胞內自給自足的代謝模式成為了其譜係特異性的適應機製。而且研究團隊通過晶體結構解析發現，精胺能直接結合在核受體PPARγ的配體結合口袋中。這種結合促進了線粒體複合物相關基因的轉錄，從而大幅增強了Treg的氧化磷酸化水平和線粒體完整性。利用Ribo-seq技術（由表觀生物提供），研究團隊進一步證實，這種線粒體能量水平的躍升，本質上是為了支持 FOXP3等核心免疫抑製分子的翻譯效率，確保其蛋白水平的穩定產出。這套“精胺-PPARγ-線粒體”軸
，是Treg細胞在腫瘤環境中實現功能增益的關鍵代謝調節通路。

 

5. 抗PD-1引起的腫瘤死亡竟成了Treg細胞功能的增強底物

最後，研究團隊探討了這一代謝機製在臨床耐藥中的作用。在接受抗PD-1治療的患者中，腫瘤細胞的凋亡通過GLUD1介導的轉脫氨基作用釋放了大量的氨。不同於常規認知的穀氨酰胺分解，抗PD-1導致的腫瘤凋亡主要通過GLUD1介導的轉脫氨基作用釋放氨。研究證實，常規GLS1抑製劑無法逆轉PD-1耐藥，而通過靶向GLUD1或Treg氨代謝通路聯用抗PD-1，才能打破這種免疫抑製循環
，降低Treg浸潤，並大幅提升抗腫瘤效果。這一發現揭示了腫瘤死亡與免疫抑製之間隱秘的代謝反饋回路
，為克服耐藥提供了新靶點。

總結

該研究打破了“氨僅是代謝廢物”的傳統認知，深入闡明了氨在調節性T細胞適應腫瘤微環境中的雙重角色：既是生存挑戰，也是功能增強的信號分子。研究首次確證了“氨-SMS-精胺-PPARγ-OXPHOS”這一精細的代謝觸發鏈路
，顯示出Treg細胞在惡劣微環境中的譜係特異性代謝適應策略。

文章對免疫治療耐藥機製的探討具有極高的臨床啟發性。抗PD-1治療在誘導腫瘤細胞凋亡的同時，觸發了由GLUD1介導的轉脫氨基作用並釋放大量氨

，從而在代謝層麵強化了抑製性Treg細胞的功能並誘導了免疫治療耐藥。這一發現提醒我們，抗腫瘤治療需要考慮代謝產物對免疫圖譜的二次改造。通過抑製GLUD1減少氨的產生，或靶向Treg細胞的氨代謝通路（如ASL、SMS），有望打破這種免疫抑製循環
，為克服PD-1耐藥提供切實可行的聯合方案。

 

 

作者介紹

該(gai)研(yan)究(jiu)由(you)徐(xu)州(zhou)醫(yi)科(ke)大(da)學(xue)附(fu)屬(shu)醫(yi)院(yuan)呂(lv)淩(ling)教(jiao)授(shou)擔(dan)任(ren)主(zhu)要(yao)通(tong)訊(xun)作(zuo)者(zhe)，南(nan)京(jing)醫(yi)科(ke)大(da)學(xue)第(di)一(yi)附(fu)屬(shu)醫(yi)院(yuan)肝(gan)膽(dan)中(zhong)心(xin)古(gu)鑒(jian)教(jiao)授(shou)為(wei)第(di)一(yi)作(zuo)者(zhe)並(bing)兼(jian)任(ren)共(gong)同(tong)通(tong)訊(xun)作(zuo)者(zhe)；南京醫科大學李彧、陳秋陽、宋子延和錢去非為共同第一作者。