SLAM-seq動態轉錄組（RNA代謝）

這項研究揭示了組蛋白H3K9乳酰化修飾（H3K9la）在膠質母細胞瘤（GBM）替莫唑胺（TMZ）耐藥中的作用機製。研究發現H3K9la通過激活LUC7L2轉錄,進而介導MLH1內含子7滯留，最終導致GBM產生TMZ耐藥。同時研究者還發現臨床上用於治療癲癇的藥物stiripentol可以通過抑製乳酰化來增強TMZ的敏感性。 在研究方法上
，研究團隊采用了多組學聯合分析策略。主要使用了CUT&Tag測序鑒定H3K9la的全基因組結合位點、SLAM-seq定量新合成的mRNA、RNA-seq分析轉錄組變化，並將這些數據與CGGA數據庫進行整合分析。CUT&Tag分析顯示H3K9la在LUC7L2啟動子區域富集，而SLAM-seq與RNA-seq聯合分析確定了14個潛在靶基因。多組學整合分析進一步證實LUC7L2是H3K9la的重要靶基因，其表達受H3K9la調控。RNA-seq的KEGG和GO分析則顯示錯配修複通路顯著富集。 為驗證這些發現，研究團隊進行了一係列關鍵實驗。通過ChIP-qPCR驗證了H3K9la與LUC7L2啟動子的結合，RIP和CLIP實驗證實了LUC7L2與MLH1 pre-mRNA的結合。體內外實驗則證實stiripentol可以通過抑製乳酰化增強TMZ的治療效果。 這項研究不僅從表觀遺傳修飾、RNA剪接調控等多個層麵深入闡明了GBM TMZ耐藥的新機製，還提出了一種潛在的聯合治療策略，具有重要的臨床轉化價值。研究通過係統的多組學分析方法為理解和克服GBM的TMZ耐藥提供了新的視角和治療思路。

這項研究係統揭示了NAT10介導的RNA ac4C修飾在心髒重構中的作用機製。研究采用了多組學整合分析策略

，包括acRIP-seq用於鑒定ac4C修飾位點和修飾轉錄本
、SLAM-seq分析轉錄本穩定性和半衰期、Ribo-seq評估翻譯效率以及RNA-seq分析基因表達水平。通過acRIP-seq分析展示了ac4C修飾在人類和小鼠心髒重構過程中的變化模式及其富集的生物學過程。SLAM-seq分析表明NAT10過表達顯著延長了mRNA的半衰期，在NMCMs中從8.75h延長至11.11h
，在NMCFs中從3.36h延長至4.98h，特別是對ac4C(+)轉錄本的影響更為顯著。研究通過多組學數據整合分析，在NMCMs中整合acRIP-seq
、RNA-seq和SLAM-seq數據鑒定出62個靶基因，在NMCFs中鑒定出70個靶基因，並通過整合Ribo-seq、acRIP-seq和RNA-seq數據鑒定出7個關鍵基因。研究發現NAT10通過增加CD47和ROCK2 mRNA的ac4C修飾水平來提高其穩定性和翻譯效率，從而促進心髒重構。特別是
，使用NAT10抑製劑Remodelin可以通過降低ac4C水平來減輕心髒重構，提示了潛在的治療策略。這項研究首次係統地展示了ac4C修飾在心髒重構中的調控作用，為心力衰竭的治療提供了新的靶點。