文章簡介

2025年10月6日，《Cell Death & Disease》在線發表了題為“Hypermethylation-mediated HNF4A silencing by Helicobacter pylori infection drives gastric cancer by disrupting epithelial cell polarity and activating EMT signaling”的研究成果。該研究由湖北醫藥學院附屬太和醫院欽閃閃教授和冷衛東教授團隊聯合完成。文章通過整合臨床大隊列分析、scRNA-seq、WGBS（由表觀生物提供）以及體內外功能驗證
，係統闡明了Hp.感染通過誘導HNF4A啟動子高甲基化，導致上皮極性崩潰與TGFβ/EMT信號解除抑製的致癌全鏈條。

 

研究背景

胃癌（GC）作為全球高致死性腫瘤

，其發生發展受多種環境與遺傳因素交織影響。幽門螺杆菌（Hp.）感染雖已被公認為胃癌的核心誘因，但關於“慢性炎症如何演變為表觀遺傳記憶
，並最終跨越組織極性屏障誘導惡性轉化”的深層機製，醫學界仍缺乏係統解析。尤其是Hp.如何精準操控特定抑癌基因的甲基化狀態，進而激活上皮-間質轉化（EMT）的分子路徑

，仍是亟待攻克的科學難題。

 

研究思路

 

關鍵研究結果

HNF4A表達缺失預示胃癌侵襲性表型與不良預後

研究團隊首先通過多中心臨床樣本深度剖析了HNF4A的表達全景。免疫組化結果顯示，HNF4A蛋白在胃癌中呈現斷崖式下跌，且這種沉默狀態在彌漫型胃癌及晚期病理分期中尤為顯著。生存曲線進一步證實，HNF4A低表達是患者總生存期縮短的獨立預後指標。而且在Cristescu分子分型中

，HNF4A缺失精準鎖定了具有強侵襲性的EMT亞型，為其作為關鍵調控因子提供了臨床基石。

 

啟動子DNA高甲基化介導HNF4A的表觀遺傳沉默

為追溯HNF4A下調的根源
，研究聚焦於表觀遺傳重塑。生物信息學與甲基化圖譜分析定位了HNF4A啟動子區域的關鍵CpG位點。實驗發現，HNF4A的缺失與啟動子高甲基化完美共分離

，而使用去甲基化藥物（5-Aza）可有效逆轉這一沉默狀態。這一發現揭示了HNF4A並非死於基因突變

，而是處於一種可幹預的表觀遺傳抑製狀態。

 

幽門螺杆菌感染通過誘導啟動子高甲基化抑製HNF4A表達

研究揭示了Hp.感染作為始動因素的作用機製。臨床數據與感染模型一致顯示，Hp.陽性患者的HNF4A甲基化水平顯著升高。通過WGBS全基因組分析（由表觀生物提供），研究團隊捕獲了Hp.感染誘導HNF4A啟動子區域發生異常甲基化修飾的直接證據。這一結果建立了“Hp.感染-表觀遺傳印記-基因沉默”的直接因果鏈條

，將慢性感染環境與細胞命運轉變緊密聯係。

 

HNF4A通過維持上皮細胞極性和轉錄抑製TGFB1發揮腫瘤抑製功能

利用scRNA-seq與功能獲得/缺失實驗，研究團隊定義了HNF4A作為上皮保護因子的角色。一方麵能起到極性維持的作用，HNF4A通過轉錄激活MUC13、EPS8L3等靶基因，構建微絨毛與頂端結構，維持胃上皮的穩態極性。另一方麵還能夠信號阻斷，HNF4A能直接結合並抑製TGFB1啟動子。一旦HNF4A被沉默
，對TGFβ信號的製動作用消失，直接誘發胃上皮向間質轉化（EMT）的惡性程序。

 

HNF4A是Hp.激活致癌信號的必要關口

通過精心設計的功能回補實驗，研究團隊證實了HNF4A在Hp.一致病路徑中的核心地位。在HNF4A穩定表達的細胞中，Hp.無法成功誘導EMT激活。這表明HNF4A的沉默不僅是伴隨現象，更是Hp.驅動胃癌發生的必要前提。

 

文章小結

研究提出了"Hp.感染-表觀遺傳沉默-上皮極性破壞-EMT激活"的胃癌發生分子模型。在正常胃上皮中，HNF4A通過轉錄激活MUC13、EPS8L3、MYO1A等靶基因維持上皮細胞極性
，同時直接結合TGFB1啟動子抑製其轉錄，阻斷TGFβ/EMT信號通路。Hp.感染誘導HNF4A啟動子CpG位點高甲基化導致其表達沉默，引發級聯效應:下遊極性維持基因表達喪失致上皮結構紊亂，TGFB1轉錄抑製解除激活EMT信號
，最終驅動胃上皮細胞向間質表型轉化並促進胃癌發生。該研究係統闡明Hp.致癌的表觀遺傳學機製

，揭示HNF4A啟動子高甲基化是連接慢性感染與腫瘤發生的關鍵事件，為胃癌早期預警提供了潛在表觀遺傳標誌物。研究提示DNA甲基轉移酶抑製劑可能通過重新激活HNF4A發揮抗癌作用，同時HNF4A表達狀態可指導Hp.根除治療時機選擇及識別高侵襲性EMT亞型胃癌。

 

作者介紹

湖北醫藥學院欽閃閃教授
、冷衛東教授為上述論文通訊作者
；李丹丹教授、周增博士為論文共同第一作者